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Resident Evil: Apocalypse è il secondo film della serie tratta dal videogioco Resident Evil.

Il film inizia esattamente dove finiva il primo: durante i titoli di testa Alice fa un breve riassunto di quello che è successo in precedenza. Nel laboratorio segreto dell'Umbrella Corporation, detto l'Alveare, è stato diffuso il Virus T, un'invenzione nata per scopi medici ma trasformata poi in arma batteriologica dal dottor Isaacs: rianima i morti, trasformandoli in zombie affamati di carne umana, e può provocare mutazioni nei vivi. Alice (agente di sorveglianza) e Matt (ambientalista), gli unici due sopravvissuti, riescono a fuggire e a sigillare l'Alveare, ma vengono catturati dagli scienziati dell'Umbrella e usati come cavie per i loro esperimenti.

L'Umbrella Corporation cerca di scoprire cosa sia successo effettivamente all'interno dell'Alveare. Pertanto un gruppo di scienziati forzano l' altra entrata segreta (oltre a quella della villa), e così facendo provocano la fuga degli zombie e la conseguente diffusione del virus a Raccoon City attraverso i condotti fognari. L'Umbrella fa appena in tempo a portare in salvo gli scienziati per lei più importanti: in breve in città si scatena il caos.

Il sindaco Timothy Cain, al sicuro fuori dalla città, "risveglia" a distanza Alice, che si trova in un laboratorio dell'Umbrella, sedata artificialmente. La donna si ritrova nella città devastata dagli zombie e, recuperato un fucile a pompa della polizia, si prepara a combattere.

Intanto il sindaco, uno dei leader della Umbrella Corporation, decide di isolare la città con tutti i suoi abitanti abbandonati al loro destino. Ma il Dr. Charles Ashford, il creatore (a fin di bene) del T- virus, rifiuta di andarsene in quanto sua figlia Angela non è ancora stata recuperata: disobbedendo agli ordini del suo capo, si collega alle numerose telecamere di sorveglianza della città per trovare la figlia...